Die Funktion von Zytoskelett-Proteinen in Muskelzellen

Für den Aufbau und die Funktion der Myofibrille ist die Z-Scheibe (also die seitliche Begrenzung der einzelnen Sarkomere) von herausragender Bedeutung. In den letzten Jahren konnten wir zeigen, dass sie zwar im Kern aus wenigen grundlegenden, strukturbildenden Proteinen besteht, aber daneben sind zumindest temporär mehr als 20 weitere Proteine mit der Z-Scheibe assoziiert. Während ein Teil dieser Proteine die Myofibrillen mit verschiedenen Komponenten des Zytoskeletts verbindet, erfüllt der Großteil Aufgaben im Zusammenhang mit Umbau- und Anpassungsprozessen. Die Bedeutung dieser Proteine wird auch dadurch deutlich, dass Mutationen in deren Genen schwere Herz- und Skelettmuskelerkrankungen zur Folge haben.

Beispiele für unsere aktuellen Forschungsarbeiten sind:

• die Funktion und Regulation von Filamin C
  [Reimann et al., 2020; Collier et al., 2019; Reimann et al., 2017]
• die Funktion und Interaktionen von FILIP-1
  [Grande et al., 2023; Reimann et al., 2020]
• die Interaktionen und Dynamik von Myotilin [Kostan et al., 2021] und CEFIP [Dierck et al., 2017]

Die Regulation der Protein-Homöostase unter mechanischem Stress

Aufgrund der Muskelkontraktionen sind Muskelzellen ständig mechanischen Kräften ausgesetzt. Dadurch droht zum einen die Entfaltung von Proteinen und damit einhergehend deren Funktionsverlust, zum anderen eine Schädigung des molekularen Aufbaus der Myofibrillen. Für die Muskelzelle sind daher gut ausbalancierte Protein-Homöostase Mechanismen essenziell. Zusammen mit dem Protein Filamin C und dem Adapter-Protein SYNPO2 spielt hier eine Chaperon-assoziierte Autophagie-Maschinerie eine entscheidende Rolle. Insbesondere im Rahmen einer DFG-geförderten Forschergruppe bearbeiten wir die folgenden Projekte:

• die Regulation von Filamin C unter mechanischem Stress
  [Reimann et al., 2020; Collier et al., 2019; Reimann et al., 2017; Kathage et al., 2017]
• die Funktion der Podin-Proteinfamilie bei der Protein-Homöostase unter mechanischem Stress
  [Lohanadan et al., 2021; Lohanadan et al., 2023]

Pathophysiologie genetisch bedingter Muskelerkrankungen

Das komplexe Netzwerk der Protein-Interaktionen in den Myofibrillen wird permanent stark beansprucht, sei es durch Muskelkontraktionen, durch oxidativen Stress oder eine ganze Reihe weiterer Noxen. Bis zu einem gewissen Grad sind Homöostase-Mechanismen in der Lage, die entstehenden Schäden zu reparieren. Mit unterschiedlicher Häufigkeit treten Mutationen in den Genen der Muskelproteine auf, vom Austausch einzelner Aminosäuren bis hin zum kompletten Verlust eines Allels. Je nach Art der Mutation kommt es dadurch zu zum Teil gravierenden Erkrankungen des Herzens (Kardiomyopathien) und/oder des Skelettmuskels (Myopathien). In Zusammenarbeit mit mehreren klinisch-medizinischen Arbeitsgruppen analysieren wir die den Erkrankungen zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen, um langfristig zu verbesserten Therapien zu kommen.

In den letzten Jahren analysierten wir vor allem Erkrankungen aufgrund folgender Mutationen:

• FLNC Mutationen [Sellung et al., 2023; Schänzer et al., 2021; Kley et al., 2021; Schuld et al., 2020; Kölbel et al., 2020]
• SYNPO2 Mutationen [Mao et al., 2020]
• FILIP1 Mutationen [Roos et al., 2023]
• BAG3 Mutationen [Kimura et al., 2021]