P5 T. Hoppe, W. Pokrzywa

Stressinduzierte Regulation des Myosin-gerichteten Qualitätskontrollnetzwerks

Die Muskelfunktion und -erhaltung wird durch die räumliche und zeitliche Organisation von strukturellen und motorischen Proteinen in kontraktile Sarkomere reguliert. Angesichts der ständigen Nutzung und mechanischen Belastung des Muskelgewebes wird die Integrität der Sarkomere ständig durch ein komplexes Netzwerk von Proteinfaltung und Abbauwegen geschützt. Ein für die Sarkomerbildung und Muskelfunktion wichtiger Schlüsselfaktor ist das HSP90-Co-Chaperon UNC-45. Entsprechend seiner zentralen Rolle bei der Myosin-Faltung und -Zusammensetzung sind Menge und Lokalisation des UNC-45-Proteins eng mit mechanischen Stressbedingungen oder induzierten Schädigungen der Myofaser koordiniert. Wir sind besonders an der Rolle des Myosin-gesteuerten UNC-45-Chaperon-Netzwerks interessiert, das die Myofibrillogenese von Caenorhabditis elegans bis zum Menschen orchestriert. Trotz der Fortschritte bei der biochemischen Charakterisierung der Myosin-Assemblierung sind die UNC-45-Regulationsmechanismen und muskelspezifischen Reaktionsprogramme, die durch mechanischen Stress induziert werden, noch weitgehend unerforscht. Das zentrale Ziel unserer Forschung ist es, zu verstehen, wie Proteinfaltung und Abbaunetzwerke mit der Dynamik der Myosin-Assemblierung, der Muskelintegrität und der Reparatur im Zusammenhang mit dem mechanischen Stresszustand koordiniert werden. Angesichts unserer jüngsten Entdeckungen von Myopathie-bedingten UNC-45-Mutationen und eines neuartigen muskelspezifischen Abfallentsorgungssystems, kombiniert mit modernsten Technologien, die während der ersten Förderperiode etabliert wurden, sind wir ideal positioniert, um mechanische Stressreaktionsmechanismen zu definieren, die die Muskelfunktion während akuter körperlicher Belastung oder chronischen Gebrauchs schützen.